湘雅人

走近院士周宏灏

来源:儒医健康网     作者:黄珊琦

“体重决定用药剂量”的质疑,使他从临床职业医师变成了研究者。

周宏灏,男,1962年毕业于武汉医学院医疗系,被分配到广州军区空军医院任内科军医。1978年,到湖南医科大学药理学教研室任教。这时,临床药理学的研究在我国兴起,一直对药物有浓厚兴趣的周宏灏,在做临床药理研究的同时,还要到病房做临床服务,每周有半天时间看高血压门诊。治疗中,他注意到同样是高血压患者,在用药方面香港人和英国人需要的剂量却不同,英国人用的剂量要比香港人大得多。比如,有一种叫心得安的治疗高血压的药,中国人用药一般是每天10毫克,一天3次;英国人可以用到每次20毫克、40毫克甚至80毫克,一天3次,相当于中国人的2倍、4倍和8倍。而且还不止是这一种药物,大多数从国外进口的药,给中国人用的量都要减少。当时传统的解释是:“中国人的体重比外国人轻”,很多书上,包括教科书都是这么写的。他主审的一本药物学译著中,序论里面就明确讲到,本书的剂量是外国人用的剂量,中国人用的时候“由于体重的关系应当适当的减少剂量”。对此,当时他就从两个方面来思考这个问题:一是中国人用10毫克,而外国人用的是中国人的28倍,但中国人与外国人的体重不可能相差这么大啊!另一方面,药物在体内的反应主要是由两个因素决定,一是药物在体内的浓度,决定于药物体内代谢的过程,这叫药代动力学(PK),取决于药物代谢酶的活性;一是体内药物最终要作用在受体(也叫药物靶点)上,受体的功能决定了药物的效应,这叫药效动力学(Pd)。所以他认为这并不仅仅是个“体重”问题,这种不同的药物用量, 要不并非真正反映了两个种族需要不同的剂量、对中国人减少用药剂量的经验是不科学的;要不就是用药剂量存在差别不是由“体重”引起的,而是确实反映了两个种族在药物代谢动力学和药物效应动力学两方面的内在差异。于是,他决定要去研究这个问题,去探索其中的奥秘。这也是他由职业临床医师转变成遗传药理学研究者的最初想法。

1983年他有幸荣获中华医学会奖学金,赴香港大学进修临床药理,同时攻读医学课程,1984年获该校医学文凭。此期间,他的首篇论文《单剂量头孢菌素在健康中国成人中的药代动力学》,取得了方法上的突破,成为我国临床药代动力学研究的模式,很快在美国《抗菌药物与化疗》杂志上发表。从此,周宏灏开拓自己对药物代谢种族差异性研究的领域。

从香港回校后,他潜心于药物代谢种族差异和遗传多态性的研究,与日本国家医学中心临床研究所所长石琦高志等人合作,研究异喹呱、美芬妥因在日本人和中国人体内代谢的多态性,他们的论文《美托洛尔、美芬妥因氧化在远东东方人群中的多态性》,在美国《临床药理学与治疗学》杂志上发表,首次将日本人和中国大陆人进行比较,并报道了中国人对这两类药物代谢障碍的百分率。

1985年他得到了美国Merck奖学金。这个创设于1965年的公益性的、促进临床药理在全球推广和发展的奖学金,每年全世界只能有4人可以获得它,以挑选有一定培养前途、有经验和背景的、做临床药理研究的人到美国进行为期两年的培训,然后回国做临床药理工作。获得这个奖学金就可以到美国比较好的大学做临床药理学研究。在经过斯坦福大学教授Kenneth Melmon、日本临床药理带头人Takashi Ishizaki、澳大利亚的著名教授Don Birkett和当时世界临床药理学会主席、加拿大多伦多大学的Ogilvie等教授的极力推荐后,周宏灏得到了这个奖学金。然后他选择到美国临床药理学中心范得比尔特大学,进行关于药物反应种族差异的研究。到此,他完成了从职业临床医师到职业研究者的实质性转变。 

执着,使他成了荣誉加身的科学家。

1986年,周宏灏来到Vanderbilt大学后,在原有研究成果的基础上,运用药动力学与药效学联合研究方法,经过三年反复多次试验,终于得出结论:普萘洛尔在中国人体内的代谢比白人快,但从药动学上看,中国人对药物的敏感性却比白人高,综合二者分析,中国人使用普萘尔的剂量要比白人小,由此证实了“药物作用存在种族间差异”这一科学假设,否定了我国临床多年沿袭的以体重差异来决定病人药物剂量的传统观念。这一成果1989年发表在世界权威医学杂志《新英格兰医学杂志》上,轰动了医药学界。世界遗传药理学的创始人、加拿大著名临床药理学家Kalow教授特地为此写了社论,高度评价了他的工作,认为他的研究成果对掌管药物生产的世界卫生组织提供了新的课题,给临床医生提供了一个崭新概念。同时也提醒发展中国家的药品管理部门:要有自己的药物资料。论文发表后,香港、美国和其它国家纷纷撰文盛赞其研究成果。美国久负盛名的《全国心血管通报》对他的研究作了专题报道,并刊登了他的照片。美国国家卫生研究院发了专文高度评价了他的成果。认定他是世界上第一个以血药浓度与药代动力学为基础进行药效比较,从而证实药物反应在不同人种间存在差异的人。随后他对普萘洛尔敏感性的种族差异机理作了深入研究,发表了一系列论文。他还对药物代谢的遗传多态性进行了深入研究。

19881月,他的题为《普萘洛尔药物代谢动力学的种族差异》,被评为美国临床药理学和治疗学学会第89届年会最佳论文;1989年在美国《临床药理学和治疗学》上发表的一篇论文,首次证明β受体阻断剂的作用和体内β受体数量相关,由他提出的这一基本定理被编入美国《药理和麻醉学》教材。19913月,他的《表现型对诱导异喹呱代谢能力和影响》,被评为美国临床药理学和治疗学学会第92届年会最佳论文;19915月,他的题为《奎尼西对普萘洛尔代谢的旋光异构性抑制取决于它代谢的多态性》的论文,荣获美国临床研究学会年会颁发的最高奖 — Herry Christein 奖。

1991年回国后,他连续获得两项国家自然科学基金重点项目和三项美国医学研究基金项目。创建了我国第一个遗传药理学研究所,在国内首次为研究生开设了遗传药理学课程,主编和出版了我国第一部《遗传药理学》研究生教材和“遗传药理学”中、英文(pharmacogenetics: from molecular to clinical)两部专蓍。培养了一百多名硕士和博士研究生及博士后,造就了一支遗传药理学研究队伍。在包括《新英格兰医学》杂志在内的国际《科学引文索引》杂志上发表论文110多篇,被引用1700余次.获省、部级成果一等奖4项,2003年获中华医学科技一等奖。他是我国遗传药理学科的开拓者和带头人,在国际医药界享有较高声誉。先后20余次被国际学术会议邀请作大会专题报告或会议主席,并被斯坦福等美国、加拿大、日本、韩国、埃及和香港等国家和地区十多家大学邀请作学术报告。他的工作使我国遗传药理学和临床药理学研究处于世界先进水平。

周宏灏教授的主要科学贡献是发现和阐明了遗传因素引起药物种族和个体差异的若干现象和机制及其规律,建立了有国家和民族特色的遗传药理学理论体系,并启动了以遗传药理学理论为基础的“量体裁衣”个体化药物治疗。

20世纪80年代中期,在国际上他首先提出实验证据,科学地证实了临床观察到的药物反应种族差异,并系统地阐明了机制;根据大量研究在2000年初提出了药物反应种族差异的遗传机制是基因变异频率差异的理论。他的工作推动了全球关于药物反应种族差异的研究,促使世界各国医生根据种族选择药物和调整剂量,也使新药开发和各国药政管理开始重视种族因素并制定相关政策。他的这部分工作获得《新英格兰医学杂志》专题评论,被国际同行誉为药物反应种族差异的“经典研究”和“遗传药理学领域的一个里程碑”,并导致美国FDAICH和我国相继规定新药临床试验和国外药品注册需考虑种族因素。

80年代末起,他首先陆续报道了一些重要的药物代谢酶、转运体和受体在中国人中的基因多态性,包括细胞色素P450超家族中的2C191A23A42E12A6HNMT,转运体中的MDROPTPc以及β受体和AT1受体。发现不同民族的药物代谢酶活性差异和表型与基因型分布频率差异。在这期间他发现和克隆了一个药物代谢酶的突变等位基因,成为我国克隆的第一个有功能意义的药物代谢酶突变等位基因。这些发现提供了重要的遗传药理学数据,有助于在我国各民族中安全有效用药、早期预防与基因型相关的易感疾病。

90年代中期,周宏灏教授第一个发现和报道了药物代谢酶(CYP2C19)功能和突变等位基因与拷贝数相关,证实了药物代谢酶基因剂量效应理论,并以美芬妥因、奥美拉唑、地西泮多种药物的代谢均具基因剂量效应的实验结果,证实了这一理论具有普遍意义,为临床提供了根据基因型实行个体化用药的规律性依据。

他的其他科学贡献还包括首先研究和报道了药物对细胞色素氧化酶系的诱导与表型多态性和基因多态性相关。阐明了遗传和环境因素(药物)在药物代谢中的相互作用规律。并查明了细胞色素氧化酶系在10种常用药物代谢中的作用,提示这些药物的临床效应和毒副作用与这些酶的基因多态性有关,为临床安全有效用药提供了依据。发现药物相互作用有基因型依赖性,使对药物相互作用的认识深入到分子遗传学水平,提示评价药物相互作用时应考虑基因多态性的影响。证明中药能抑制/诱导具有基因多态性的酶活性,为研究中药和其他药物合用时产生药物相互作用及机制提供了参考。此外,周宏灏教授还带领他的队伍研究开发了有知识产权的、有产业化前景的我国第一张个体化用药基因芯片。建立了我国首家根据基因型用药的“湖南省个体化药物治疗咨询中心”,在我国率先启动了基因导向个体化药物治疗。

现在,周宏灏教授是中国工程院院士。中南大学国家重点学科药理学首席教授,国家精品课程药理学负责人。现任中南大学临床药理研究所和遗传药理研究所所长、临床药理国家培训中心和药品临床研究国家培训中心主任,国际遗传药理学和药物基因组学会创始成员(Founding Member,国际药物代谢学会理事(Councillor)、泛太平洋地区国家临床遗传药理学学会执委、中国药理学会常务理事、中国药物代谢专业委员会名誉主任委员、湖南省药学会理事长、湖南省临床药理专业委员会主任委员。“Br J Clin Pharmacol”、“Current Pharmacogenomics”、“Asian J Durg Metab & Pharmacokin”、“Acta Pharmacol Sin”等国际杂志编委。历任湖南医科大学药理教研室主任、遗传药理学研究所所长、基础与临床药理研究所所长、湖南医科大学副校长并兼任湖南省药品监督管理局副局长(顾问)。连续8年任美国默沙东(Merk)国际临床药理奖学金评委(6位之一)。 

爱国,拓展了他在研究领域的新天地。

从前面的材料可以看出,周宏灏教授不仅完成了自己从临床医师到遗传药理学家的转变,而且他在研究领域的开拓精神、卓越贡献,为国人在世界医学领域赢得了崇高地位。深层次的了解周院士后,这些成就的取得,缘于他执着无悔的事业理想,缘于他深深的爱国情绪。1939529日,周院士出生在湖湘文化底蕴深厚的湖南长沙。1957年,高中毕业于湖南著名的中学长沙市第一中。1962年,毕业于荆楚之地的武汉医学院。由此可见,自周院士出生直到大学毕业,他接受了湖湘和荆楚文化的熏陶。这些文化教育的洗礼,使院士秉承了敢为人先的湖湘文化传统,从而,使他在遗传药理学的研究领域变成了名符其实的开拓者和领头雁。

因周教授的出色研究成果,以及他在制药界中的巨大声望和突出贡献,他在美国做研究学者期间,两家制药公司竟相以年薪10万美元的待遇聘请他担任临床药理研究副主任,Vanderbilt大学亦以高薪挽留。当时,他全家都在美国,他的工作和生活条件都非常好,孩子的书也读得非常优秀。这时,时任湖南医科大学校长的罗嘉典教授专程赴美罗织人才。为激发周教授为校工作的决心,罗校长在周家一住就是3天。朝夕相处中,罗校长的真诚与热情,深深打动了周教授。用周教授的话说,是他(罗校长)的诚心和执着感动了我,尽管周围的人和美国校方多方劝阻和挽留我,还是断然举家回国。送别会上,30多位教授学者为他饯行。系主任为他在学校的工作感到骄傲,代表校方将一把具有特殊意义,刻有该校校徽和他的名字的黑色木椅送给了这位“富有成果的”客座研究员,这把荣誉椅是范得比尔大学对在该校毕业或工作过并在世界上取得杰出成就的人的一种奖赏。

19919月,周宏灏终于回来了。忆及刚回国的那段时日,可以说条件是非常艰苦的。当时,他没有住房,全家在学校招待所住了长达3个月,没有研究的环境和条件,但是周教授没有把这些困难当回事,在研究探索的道路上从没有停下自己的脚步,并且一直走在这个学科的最前沿,直至与世界同步。从这一点,笔者深深感到作为一名专家、学者、世界大师。一名中国民主同盟成员怀揣的深深的爱国情结。是年回国不久,他又被邀请去美国参加学术会议。这次他特别高兴,因为这是他第一次代表祖国去参加学术会议。

“中国周宏灏”,美国洛杉机泛太平洋临床遗传学会第二届年会上,随着大会主席的介绍,一位风度翩翩,胸前佩戴着“中国”标志的中国学者迈上了首席讲坛。报告引起了强烈震荡,会场沸腾了。周宏灏,这位我国培养出来的杰出科学家。名扬海外的学者,以其创造性的努力,又一次震撼了国际讲坛,为祖国的药物研究在世界药学界取得一席之地,为祖国,为人民赢得了巨大荣誉。曾几何时,他带领学生跋山涉水,深入到苗、侗、土家族等兄弟民族的山寨,耐心地做好有关说明,采集他们的血样、尿样,进行药物反应的分析研究。经过艰苦的调研,他获得了“不仅世界各种族用药后的反应有差异,中国各民族之间的药物代谢也不同,个体之间也因基因的不同而不同”这一重要发现。该发现使人类科学用药提升到了一个全新阶段,为“因人用药,量体裁衣”提供了可靠依据。1994年,此项研究成果被列为“我国医学科技占世界之首9项成果”之一。不仅如此,在经年累月的潜心研究中,周宏灏教授还发现决定药物作用的其它众多因素,诸如性别、年龄、身高、体重等,但最重要、最根本的因素是遗传。不同个体对药物的反应敏感或者迟钝,是由遗传因素所决定的。通过破解药物相关基因的“密码”,就可以科学地决定某一个体该使用哪种药物、药物使用剂量应该为多少,以获得最佳的治疗效果,这就意味着能从根本上预防药物不良反应的发生,而不是采取事后补救的方式。他在国际上最早提出“基因剂量效应”,找到了基因变异影响药物代谢的规律,从而为研究成果应用于临床实际奠定了基础。

同时,他也是一位桃李满天下的宗师。1978年自他从部队医院调入湘雅时起,他在做科研的时候,一直肩负着较多的教学任务,因为这里不仅是做科研的殿堂,同时,也是造就高级医学人才的摇篮。作为老师,他教过的本科生(现在他还在给本科生讲课,课时也始终没有减少过)和带过的研究生已遍布世界各地。尤其是在美国,无论走到那个城市,那所大学,几乎都有湘雅的学生。至于他的研究生,因为国外非常认同周教授的工作,所以一般都愿意接受他们去实验室学习或工作,有的大学如Duke还直接从周教授的实验室聘请研究生去做他们的教授。至今周教授已培养了硕士和博士研究生110名,这仅仅指的是研究生。从1978年到现在,有多少医学本科生听过周教授所授的药学课而圆满毕业,走入社会,效力人民,这一数字,远不是110名这个说法,而应以届次和数万人计了。

作为学者、专家,周教授也曾担任过湖南医科大学的副校长。作为主管研究生教育他曾给研究生写过一篇谈心的文章,题目叫《做有理想、有道德、有能力的人才》。在这篇文章里,他说:作为初入科学殿堂的青年,一开始就要有对事业、对科学孜孜不倦的追求,要使自己瞄准一个目标,长时间地、始终不渝地去探索科学奥秘,要懂得对学问的追求不能急功近利,尤其是不要因为日后的评比、鉴定、提级、晋升,强迫自己搞一些所谓“短、平、快”的研究,而要实实在在地、尽心尽力地去为自己的科学目标奋斗。即便这个过程会很长,而且命题可能会随着科学发展要不断修正,甚至一开始不被人理解和接受,但追求的目标不能改变,只有坚持下去,最终会大有作为的。有志献身科学、追求真理的人,在与人相处时,心胸要如大海而纳百川,要虚心向导师请教和向同行学习。万万不要和同行、同事搞“文人相轻”、水火不容;要懂得,竞争是要互相尊重、共同进步中进行的,而不是通过抵毁他人、彼消我长来达到个人出头的目的。须知,无论是我国社会主义现代化大厦,还是一个科学现象被发现,都需要大家齐心协力,只有大家都有团队精神,目的才能尽快实现。何况人生几十年,即使是把全部生命和精力都投入到学问和工作中去都还嫌不够,何必再把这有限的生命消耗在无原则的纠纷之中呢?这就是领导兼教授的宗师对弟子的寄语,这就是院士海纳百川的胸怀。

兴趣与爱好,铸就了专家坚强的体魄与豁达的性格

见过周院士的人都知道,周院士个头较高,拔背熊腰,行、走、坐姿式端庄,现在他虽已66.但他神采奕奕,面色红润,声若洪钟的外貌,给人一种永远充满活力的感觉,这一切都源于周教授在做学问的同时,具有较广泛的兴趣与爱好。

在湖南医科大学时代,作为学者,周教授本身的工作就很忙,作为学者加领导,他的工作就更忙。某年秋天,民盟湖南医科大学支部在烈士公园举行活动,周教授在百忙之中拔冗光临。活动中,周校长与大家在草坪上席地而坐,侃侃而谈,向大家介绍了他的研究情况,他作为副校长所管辖的范围,并希望盟员为他的工作提出意见,进行监督。由此,可见他作为教授与领导的豁达。

也是在湖南医科大学时代,笔者不止一次欣赏过周教授的演唱表演,一次是他作为表演队的领唱,一次是他作为工会合唱团的领唱,还有……。每次,他那雄浑、厚重的男低音一开唱,音色圆润,声情并茂,气势磅礴,给听众一种愉悦的、蓬勃向上的感受,这就是教授的爱好。

虽然工作与生活繁忙而劳累,周院士绝不是个书呆子。他早上640分起床,只是中午小睡一会,深夜12时才就寝。但再忙,他也要进行体育运动。清晨起床后即进行冷水浴的习惯始于18岁那年,至今未辍。他还爱好游泳,每天晚餐前总要游上1500米。这也是院士的爱好。作为学者、专家正是这些爱好与兴趣铸就了他坚强的体魄,在接受记者采访时他坦言,正是经年不辍的体育锻炼保证了自己有健康的体魄和愉快的心情开展工作。“前些日子我做了体检,结果显示,我的身体状况非常好。”周院士如是说,这时他的脸上绽放着儿童般灿烂的笑容。在此,笔者恭祝院士身体永远健康,事业更加辉煌。

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